Сага об аспирине

2 августа, 2019

23:02

 

Две стороны одной таблетки

Аспирин в нашей жизни — как хлеб. Он есть в каждом доме, в любой аптечке. И принимают его по любому поводу: “от головы”, “от простуды”, “от поясницы”, “от зуба” и т.п.

Лет тридцать назад врачи заметили, что у детей, которым давали аспирин при ветрянке, гриппе, респираторных вирусных инфекциях, иногда развивается очень редкое, но смертельно опасное заболевание — синдром Рейе. Обычно оно появляется через 4-5 дней после начала лечения. Основные симптомы — острая печеночная недостаточность в сочетании с энцефалитом. Смертность достигает 30%.

От синдрома Рейе погиб сын видного вашингтонского терапевта Джоэла Тобина. Доктор Тобин организовал комиссию по изучению этой болезни. Ее выводы обсуждались в сенате. После слушаний в инструкциях по применению аспирина начали указывать, что его не следует давать детям и подросткам, страдающим заболеваниями органов дыхания вирусной природы. Сейчас это признано во всем мире.

Так что же такое аспирин — чудо-лекарство от всех болезней или препарат, который следует принимать с большой осторожностью и только по назначению врача?

Вот уже больше сотни лет аспирином пользуются как жаропонижающим, противовоспалительным и обезболивающим средством. В последние десятилетия его начали применять для профилактики атеросклероза, инфаркта и инсульта, болезней Альцгеймера и Паркинсона, закупорки вен, некоторых видов злокачественных и доброкачественных опухолей, а также для предотвращения роста катаракт и кровоизлияний в сетчатку глаза — и это еще далеко не полный список. В общем, человечество обязано аспирину куда больше, чем любым другим изделиям фармацевтической индустрии. Аспирин бьет рекорд и по популярности: число таблеток, изготовленных с момента его появления на рынке, составляет никак не менее триллиона. Аспирин входит в число 20 наиболее продаваемых лекарственных препаратов в мире. Это абсолютный рекорд фармакологии.

Чудо из отходов

Химическое название аспирина — ацетилсалициловая кислота. Слово “салициловая” восходит к латинскому обозначению белой ивы, или ветлы — Salix alba. В листьях и коре этого дерева (как, впрочем, и многих других растений) содержатся алкалоиды, способные снижать жар и уменьшать боль. Целебные свойства ивы были известны уже древним шумерам и египтянам. В конце XVIII века европейские врачи начали использовать ивовую кору для борьбы с различными лихорадками. А в 1828 году профессор фармакологии Мюнхенского университета Иоганн Бюхнер извлек из нее горькие на вкус желтые кристаллы и назвал их салицином. В 1829 году французский химик Анри Леруа усовершенствовал бюхнеровский метод получения салицина. Девятью годами позже работавший в Париже итальянец Рафаэль Пириа преобразовал салицин в салициловую кислоту.

Откуда появилось название?

Еще до Пириа, в 1835 году, берлинский химик Карл Якоб Ловиг выделил салициловую кислоту из экстракта цветов таволги. Латинское название таволги Spiraea ulmaria, и поэтому Ловиг назвал открытое им соединение Spirsaure, что в буквальном переводе с немецкого звучит как спир-кислота. Ловиг решился испытать Spirsaure на себе и еще нескольких добровольцах и, к своей радости, обнаружил, что это вещество снижает температуру и обезболивает. Именно эти исследования стали первым шагом на пути к созданию аспирина.

В семидесятые годы позапрошлого века европейские врачи постепенно стали применять салицин и салициловую кислоту для лечения ревматизма и простудных заболеваний. Однако распространение этих веществ сдерживалось тем, что их терапевтический эффект был не слишком высок. К тому же, они вызывали неполадки с пищеварением. Медикам требовалось более совершенное жаропонижающее и болеутоляющее средство. Им и стал аспирин.

Этот препарат был создан в лабораториях немецкой компании Bayer, ранее производившей лишь анилиновые красители. Фирму учредили в 1863 году коммерсант Фридрих Байер и владелец небольшой красильни Иоганн Вескотт. В начале 80-х годов ее возглавил зять Байера Карл Румпф. Новый шеф не только модернизировал производство, но и решил привлечь в фирму химиков с университетским образованием. Осенью 1884 года на постоянную должность был принят 23-летний Карл Дуйсберг, ученик известного химика-органика Антона Гойтера. Дуйсберг быстро показал себя блестящим менеджером и в 1890 году, после смерти Румпфа, встал у руля корпорации. Именно при нем фирма Bayer и вышла в мировые лидеры фармацевтической индустрии.

Произошло это почти случайно. Карл Дуйсберг поручил одному из научных сотрудников разработать лекарство на базе паранитрофенола — побочного продукта производства красок, лежавшего на складе мертвым грузом. И в 1887 году на свет появился жаропонижающий препарат, для которого Дуйсберг придумал фирменное имя — фенацетин. Это лекарство было в ходу несколько десятков лет, и лишь в 60-70-е годы ХХ века из-за негативных побочных эффектов его полностью изъяли из употребления. Однако поначалу фенацетин продавался очень хорошо, и Дуйсберг решил, что фирме Bayer надо завоевывать новый для себя рынок лекарственных препаратов. Чтобы обойти конкурентов, Дуйсберг распорядился начать строительство суперсовременной исследовательской лаборатории. Ее возведение и оборудование обошлись в полтора миллиона марок — огромную по тем временам сумму. Новая лаборатория состояла из двух отделов — фармацевтического, где шла разработка лекарств, и фармакологического, где их испытывали на животных. Фармацевтический отдел возглавил выпускник докторантуры Эрлангенского университета Артур Эйхенгрюн, а фармакологический — профессор Геттингенского университета Генрих Дрезер.

Любящий сын Феликс

В 1897 году Феликс Хоффман, немецкий химик, синтезировал ацетилсалициловую кислоту, и вскоре аспирин начал свое победное шествие по всему миру.

Истинная история рождения аспирина стала известна лишь в последние годы. А в течение всего двадцатого столетия господствовала красивая легенда, которую отнюдь не бескорыстно поддерживала корпорация Bayer. Вкратце эта версия выглядит так.

1 апреля 1894 года фирма приняла на работу 26-летнего химика Феликса Хоффмана, защитившего докторскую диссертацию в Мюнхенском университете. Отец Хоффмана много лет мучился ревматизмом, но из-за больного желудка не мог подолгу принимать салициловую кислоту. По этой причине старший Хоффман неоднократно просил сына-химика придумать лекарство, которое снимало бы боль, но не причиняло вреда. Молодой ученый якобы поспешил исполнить волю родителя. Ему удалось синтезировать ацетилсалициловую кислоту. И после того как Дрезер провел необходимые тесты на животных, фирма Bayer запустила этот препарат в массовое производство.

Отец Хоффмана действительно страдал хроническим ревматизмом и с пользой для себя принимал аспирин, однако все остальное оказалось сказкой. Начнем с того, что в течение первых двух лет работы в фирме Bayer Феликс Хоффман вообще не прикасался к салицилатам. К этим исследованиям он приступил позже, по распоряжению своего непосредственного начальника Эйхенгрюна. Тот решил проверить лечебный потенциал ацетилсалициловой кислоты и поручил Хоффману произвести ее синтез. Более того, вряд ли Хоффман не знал, что немецкая фирма Chemische Fabric von Heyden, которая первой в мире освоила технологию промышленного синтеза салициловой кислоты, к этому времени уже изготовляла и ацетилсалициловую кислоту — пусть по несовершенному, но все же работающему методу.

10 августа 1897 года Хоффман записал в лабораторном журнале, что длительное нагревание смеси, состоящей из двух частей салициловой кислоты и трех частей уксусного ангидрида, дает возможность получить очень чистую ацетилсалициловую кислоту. Когда Хоффман изготовил достаточно большое количество этого вещества, его передали в фармакологический отдел, но Генрих Дрезер решительно отказался проводить испытания на животных. В те времена некоторые врачи ошибочно считали, что салицилаты скверно влияют на сердечную мышцу, и Дрезер опасался, что новый препарат окажется скорее вредным, нежели полезным. Поэтому Эйхенгрюн для начала испробовал хоффмановский продукт на самом себе. Не почувствовав ни малейших неполадок в работе сердца, он отправил образцы берлинскому агенту Феликсу Голдману, обладавшему обширными связями в медицинском мире. Голдман убедил нескольких знакомых врачей в частном порядке опробовать ацетилсалициловую кислоту на пациентах и вскоре получил от них восторженные отзывы. Столичные медики единодушно заявили, что новое лекарство утоляет боль много лучше салициловой кислоты и не дает никаких осложнений. Дрезер отнесся к этой информации скептически, однако вести из Берлина столь впечатлили самого Дуйсберга, что он распорядился начать серию полномасштабных испытаний препарата. Несколько месяцев спустя он был запущен в производство.

Естественно, понадобилось торговое название. После долгих споров за основу решили взять уже упоминавшееся латинское наименование растения, из которого Карл Ловиг впервые выделил салициловую кислоту — Spiraea ulmaria. К четырем буквам “spir” приставили “a”, чтобы подчеркнуть особую роль реакции ацетилирования, а справа — для благозвучия и в соответствии со сложившейся традицией — “in”. Получилось простое в произношении и легко запоминающееся название Aspirin. Летом 1899 года несколько сотен врачей и аптекарей как в Германии, так и в других странах получили первые образцы нового лекарства, а вскоре оно начало свое победное шествие по всему миру. В последующие три года медицинские журналы опубликовали более ста пятидесяти хвалебных отзывов об аспирине — воистину небывалый успех. Аптеки отпускали аспирин лишь по рецептам, но в 1915 году он появился и в свободной продаже.

Развитие детективного сюжета

Конечно, Bayer немедленно предпринял попытку запатентовать свое изделие. Однако немецкое законодательство обеспечивало защиту лишь оригинальным технологическим процессам, но не новым продуктам, и поэтому в Германии фирма патента не получила. То же самое случилось и в Великобритании. Американский суд, напротив, вынес решение в пользу фирмы Bayer и предоставил ей монопольное право на производство аспирина в США вплоть до 27 февраля 1917 года. Компания не особенно пострадала от отсутствия германского патента: у нее была монополия на коммерческое название, мгновенно ставшее невероятно популярным. А вот Хоффману с Эйхенгрюном не повезло: их контракты давали им право лишь на авторские отчисления от продажи лекарств, запатентованных в самой Германии. Дрезер, напротив, получал гонорары за каждый препарат, испытанный под его руководством. Поэтому коммерческий успех аспирина превратил его в богача, а Эйхенгрюн и Хоффман остались на бобах.

Дрезеру достались не только деньги, но и слава. В 1899 году, незадолго до выпуска аспирина на рынок, он опубликовал подробный отчет о результатах испытаний нового лекарства и его лечебном потенциале. В этом документе не упомянуты ни Эйхенгрюн, ни Хоффман. Поэтому многие сразу же сочли аспирин творением самого Дрезера, и эта версия просуществовала довольно долго. Правда, фирма Bayer официально признала вклад Хоффмана, оформив на его имя американский патент на аспирин. Но имени Эйхенгрюна нет и в этой заявке. Спустя несколько лет он ушел из фирмы и занялся производством пластмасс на собственной фабрике вблизи Берлина. В 1938 году он был вынужден ее продать — нацисты закручивали гайки, а Эйхенгрюн был евреем. Конец войны он встретил в концлагере Терезиенштадт. Остаток жизни провел в Баварии. В 1949 году, за две недели до смерти, он напечатал в малотиражном журнале Pharmazie статью “Пятьдесят лет аспирина”, в которой воздал по заслугам и Хоффману, и Дрезеру, и самому себе. Эту публикацию никто не замечал, пока через полвека она не привлекла внимания английского историка медицины Уолтера Снидера, который восстановил справедливость, рассказав о подлинной роли Эйхенгрюна в истории создания аспирина.

Догадка доктора Крейвена

В середине прошлого века Лоуренс Крейвен, частнопрактикующий врач из Глендейла, что неподалеку от Лос-Анджелеса, заметил странную вещь. У некоторых пациентов, которым он рекомендовал после удаления миндалин снимать боль с помощью аспергама — мятной жевательной резинки с добавкой аспирина — случались сильные кровотечения. Крейвен установил, что все пациенты превышали в четыре-пять раз рекомендованные дозы. И тут врача осенило: если аспирин снижает свертываемость крови, нельзя ли его использовать для профилактики закупорки сосудов, питающих кровью сердце и мозг?

В 1948 году ради проверки этой гипотезы он убедил сотни своих пациентов и знакомых ежедневно принимать по парочке таблеток аспирина. В 1956 году Крейвен опубликовал статью, в которой утверждал, что за эти восемь лет ни у единого участника эксперимента не было ни инсультов, ни инфарктов миокарда. Светила медицины полностью проигнорировали эту работу, сочтя автора выскочкой и дилетантом. К тому же, спустя год Крейвен скоропостижно скончался от инфаркта, что никоим образом не увеличило степени доверия к его выводам.

Ситуация изменилась лишь в семидесятые годы. К тому времени биохимики выяснили, что ацетилсалициловая кислота действительно разжижает кровь, так что догадка доктора Крейвена полностью подтвердилась. К концу 80-х клинические эксперименты доказали: ежедневное употребление аспирина как минимум вдвое снижает вероятность возникновения сердечно-сосудистых расстройств. В настоящее время эти выводы никто не оспаривает.

Хотя аспирин применяется уже более века, понимание механизмов его лечебного действия пришло лишь около тридцати лет назад. Английский фармаколог Джон Вейн и его сотрудники выяснили, что аспирин и родственные ему препараты подавляют процессы внутриклеточного синтеза большой группы биологически активных веществ — простагландинов. Среди них есть и те, что вызывают болевые ощущения, и те, что увеличивают интенсивность свертываемости крови. А поскольку аспирин препятствует образованию молекул простагландинов, он предохраняет организм и от боли, и от воспаления, и от тромбоза сосудов. В 1982 году работа Вейна была отмечена Нобелевской премией по физиологии и медицине. Исследования Вейна позволили объяснить и побочные эффекты от приема лекарства: например, опасность образования язв желудка при длительном употреблении его в больших дозах. Все дело в том, что ацетилсалициловая кислота блокирует синтез любых простагландинов, а некоторые из них защищают слизистую оболочку желудка от содержащейся в желудочном соке соляной кислоты. Простагландины также управляют водно-солевым обменом, и именно поэтому аспирин может стать токсином для почек. Долгое время считалось, что побочные эффекты аспирина принципиально неустранимы. Но несколько лет назад появилась надежда.

Работы Вейна и его последователей позволили раскрыть механизм биохимического действия аспирина. На этом основании сразу несколько фармацевтических компаний объявили о создании лекарства, обладающего достоинствами и лишенного недостатков аспирина. Подобные препараты сразу же окрестили супераспиринами. В середине 90-х годов они пошли на клинические испытания, а с 1999 года их начали применять для лечения миозитов и артритов. Врачи и пациенты быстро убедились в том, что “супер” снимает боль ничем не лучше общедоступных анальгетиков прежнего поколения. К тому же, стоили они значительно дороже обычного аспирина и выдавались исключительно по рецептам. Однако фармакологи настаивали: препаратами нового поколения могут пользоваться даже те больные, которым из-за риска желудочных кровотечений абсолютно противопоказан обыкновенный аспирин. Фирмы-изготовители развернули активную рекламную кампанию. Закончилось это довольно печально. Выяснилось, что длительное употребление рофекоксиба (Vioxx), одного из таких препаратов, может вдвое увеличить шансы возникновения коронарных патологий, после чего фирма Merck немедленно прекратила его производство. Под угрозой оказались и другие “супер” — целекоксиб (Celebrex) и вальдекоксиб (Bextra). Отдел безопасности лекарств FDA рассмотрел вопрос о запрете препарата Celebrex. Запретить препарат не запретили, но обязали производителей снабдить все упаковки предупреждением о том, что он повышает риск возникновения инсультов и сердечных приступов.

Пока еще трудно судить, сколь серьезную опасность представляют супераспирины, однако некоторые видные специалисты уже бьют тревогу. Заместитель директора FDA полагает, что бесконтрольное использование лишь одного рофекоксиба привело к тому, что не менее 88 тысяч американцев получили серьезные коронарные расстройства, ставшие причиной 30 тысяч летальных исходов.

Эксперименты на животных показали: “супер” разрыхляют склеротические бляшки на стенках кровеносных сосудов. Кусочки таких бляшек отрываются, пускаются в самостоятельное плавание и становятся зародышами тромбов. Врачи из Пенсильванского университета обнаружили, что прием супераспирина после шунтирования коронарных артерий в три раза увеличивает риск инсульта или инфаркта миокарда. Теперь американские медики прописывают супераспирины с большой осторожностью. По мнению практикующих врачей, их можно и нужно рекомендовать относительно молодым людям, у которых есть противопоказания к аспирину, но нет и намека на атеросклероз.

Чем же все-таки вызвана конфронтация? С этим вопросом я обратился к двум авторитетным американским врачам — столичному терапевту и артрологу Юджину Микновски и директору Департамента здравоохранения штата Юта Дэвиду Сандволлу. Их противоположные ответы — наглядное свидетельство того, что спор не окончен. По мнению доктора Микновски, руководители FDA попросту перепугались, что этому ведомству предъявят претензии за санкционирование применения ингибиторов ЦОГ-2 (научное обозначение супераспиринов). Доктор Сандволл думает иначе. Он считает, FDA ведет себя ответственно, поскольку не закрывает глаза на возможные негативные последствия использования этих препаратов.

Надо сказать, что и классический аспирин медицина освоила не без сложностей. Когда-то врачи не знали, что он абсолютно противопоказан при низкой свертываемости крови. Скорее всего, аспирином лечили цесаревича Алексея, страдавшего гемофилией. Некоторые историки объясняют возвышение Распутина именно тем, что он добился улучшения здоровья наследника, убедив царицу отменить прием аспирина. Если это и в самом деле так, то аспирину досталась поистине зловещая роль в судьбе династии Романовых.

Аспирин побеждает рак?

Казалось, мы знаем про аспирин все. Но научное сообщение о том, что длительный прием аспирина предотвращает возникновение злокачественных опухолей, прозвучало, как гром среди ясного неба. Открытие было сделано, как нередко бывает в науке, совершенно случайно. Ученые наблюдали за пожилыми людьми, когда-то принимавшими аспирин, чтобы избежать инфаркта или инсульта, а обнаружили, что те перестали болеть раком. Вот статья из New York Times, опубликованная 6 декабря 2010, в вольном пересказе.

Многие американцы принимают аспирин, чтобы снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, но новое исследование выявило замечательное дополнительное преимущество, связанное именно с длительным приемом аспирина.

В рамках исследования, опубликованного в журнале Lancet, ученые получили невероятные результаты по смертности от рака у 25570 пациентов. Пациенты принимали участие в восьми различных контролируемых испытаниях аспирина, которые были завершены 20 лет назад. Контрольной группой для них служили пациенты, которые тогда же, 20 лет назад, принимали вместо аспирина плацебо, то есть пустышки.

Есть такой прием — изучение отдаленных результатов, будь то испытание нового метода, прибора или медикамента. Именно это исследование и было проделано — врачи изучили состояние здоровья и причины смертности в указанных группах. Исследователи надеялись подтвердить утверждение о пользе от длительного приема аспирина для профилактики смертности от сосудистых заболеваний. А получили сногсшибательный результат совсем в другой области. Оказалось, что у пациентов, принимавших аспирин регулярно в течение нескольких лет, вероятность умереть от злокачественной опухоли спустя десятилетия в среднем на 21% меньше, чем в контрольной группе. Результаты по отдельным видам рака еще более разительные. Смертность от злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта оказалась ниже на 35%, от рака легких — на 30%, от колоноректального рака — на 40%, а от рака пищевода — на 60% ниже, чем в контрольной группе. Резко снизилось также количество рецидивов рака груди. При этом суточная доза аспирина не имела значения. Большинство испытуемых принимали лекарство в низких дозах — от 75 до 100 миллиграмм. Значимой оказалась длительность курса. Из этого был сделан вывод, что принимать следует небольшие дозы — не более 75 мг. Кстати, и вероятность осложнений снижается вместе с уменьшением дозы. Участники самых долгосрочных испытаний демонстрировали наиболее резкое снижение смертности от рака годы спустя.

Вот что сказал руководитель исследования, доктор Питер М. Ротвелл, профессор неврологии в Оксфорде: “ Существует множество работ, доказывающих, что некоторые соединения могут увеличить риск возникновения рака, но никогда не существовало доказательств или хотя бы попыток доказательств, что мы можем снизить риск чем-то таким простым, как аспирин”. А еще в новом исследовании впервые обнаружена связь аспирина не только со снижением риска заболевания раком, но и со снижением смертности от него на 35%. Найденная закономерность говорит о прицельном воздействии аспирина именно на развитие рака.

Существует теория, объясняющая действие аспирина на опухолевые клетки. Дело в том, что аспирин блокирует фермент под названием “циклооксигеназа-2”. Этого фермента нет в здоровых клетках, однако он может встречаться в клетках некоторых опухолей — он необходим им для жизни; без него, соответственно, им не жить. Следовательно, аспирин защищает нас лишь от таких опухолей — и поэтому эффект, о котором говорят оксфордские врачи, не 100%, а лишь 25.

В ходе исследования, проведенного в Университете Ньюкасла, ученые наблюдали за тем, что происходит в результате контакта между аспирином и клетками, образующими кровеносные сосуды. Вывод — в низких дозах содержащаяся в аспирине кислота предотвращает образование кровеносных сосудов, в результате чего опухоль лишается питания, прекращает расти, и рак не распространяется. Развитие болезни замедляется, а в некоторых случаях и останавливается. Лишенная питающих ее кровеносных сосудов опухоль не может вырасти больше горошины.

Так что, памятуя о блистательной, но непростой “карьере” аспирина, не будем ставить окончательную точку в судьбе его наследников с броской приставкой “супер”. Просто будем относиться к ним как к лекарствам, а не как к жевательной резинке “Орбит”, которая, по утверждению рекламы, избавляет от кариеса чуть ли не лучше стоматолога.

Алексей ЛЕВИН

Поделиться :

Share on vk
Share on odnoklassniki
Share on twitter
Share on facebook

Хотите быть в курсе ?

Новости Смоленска